Historie chininu

Syntetický chinin

Chinin, alkaloid, byl izolován a identifikován jako aktivní složka chinovníku v roce 1820 francouzským chemikem Pierre-Joseph Pelletierem a Joseph-Bienaime Caventou. Tato dvojice založila v Paříži továrnu, v níž se z kůry chinovníku extrahoval čistý lék, a brzy ho produkovali ve velkém množství. Ale zdroje kůry chinovníku byly nedostačující, aby pokryly poptávku. 

Ve 40. letech 19. století si August Wilhelm Hofman, německý ředitel nové Královské akademie chemie v Londýně, dobře uvědomil cenu, jak komerční tak i lékařskou, cesty k syntéze chininu. Vlastní výsledky syntéz byly tou dobou nedokonalé. V polovině 50. let 19. století již Hofman znal chemický vzorec chininu (C₂₀H₂₄N₂O₂), a to mu dodalo dostatek odvahy, aby začal s hledáním. Pojetí molekulové struktury bylo stále nejasné, kdyby Hofman znal hrůzu nahánějící strukturu této molekuly, pravděpodobně by to vzdal.

Bez jiné možnosti plánoval Hofman syntézy pouze "počítáním atomů". V roce 1856 se jeho mladý žák William Henry Perkin rozhodl pro allyltoluidine (C₁₀H₁₃N), co by vhodnou výchozí látku. Jen přidat kyslík a odstranit vodu ze dvou těchto molekul - a suma je doplněna na chinin. 

Jelikož allyltoluidine nebyl nic víc, než jen polovina molekuly chininu, byl tento pokus zavržen. Počáteční pokusy s oxidováním allyltoluidinu, prováděné v provizorní laboratoři v Shadwellu, vedly k málo slibnému červenému zákalu. Osmnáctiletý Perkin byl dostatečně naivní, aby zkusil tento postup ještě jednou za použití anilinu jako výchozí látky. Tentokrát byl zákal černý. 

Perkin se ho snažil rozpustit v methylalkoholu a zjistil, že roztok je fialový. Kousek hedvábí ponořeného v tomto roztoku se okamžitě obarvilo. Přestože se mu od barvířů dostalo jen slabé odezvy, přesvědčil otce a bratra ke spolupráci na založení továrny vyrábějící nové "anilinové barvy", které se staly známé jako "mauve".

Totální syntéza chininu

První skutečné zlepšení přišlo počátkem 20. století, když německý chemik Paul Rabe zkoušel obnovit chinin z produktu jeho odbourávání nazývaného chinintoxin. V roce 1918 prohlásil, že dosáhl této transformace. Ale jeho zpráva je tak stručná, že je těžké zjistit, co konkrétně bylo uděláno. 

Kolem roku 1943 udělali Vladimir Prelog a M. Prostenik solidnější pokrok. Ukázali, že chinintoxin lze odbourat na sloučeninu nazývanou homomerochinin, a poté demonstrovali zpětnou syntézu homomerochininu na chinintoxin. 

Klíčovým bodem je zde to, že homomerochinin je snadněji syntetizovatelným cílem než chinintoxin. V následujícím roce popsali Robert Woodward a William Doering z Harvardu syntézu homomerochininu z dostupných výchozích látek. To znamenalo, že všechny základní kameny se zdály být přemostěny: Woodwardův a Doeringův článek byl v podstatě prohlašován za totální syntézu chininu.

Působivá stereochemie

Chinin má čtyři chirální centra, a tedy 16 izomerů - z nichž pouze jeden je přírodní složkou kůry chinovníku. Díky tomu je totální syntéza tak složitá. 

Rabe postupoval bez zřejmého náznaku stereochemických problémů. Woodward a Doering si to uvědomovali, ale obě jejich syntézy homomerochininu a jeho údajná konverze na chinin podle Rabeova postupu postrádají stereochemickou kontrolu. To by znamenalo, že totální syntéza chininu by produkovala směs izomerů vyžadující důkladnou separaci. 

Ve skutečnosti se zdá, že Woodward a Doering nepostupovali celou cestou od výchozích látek k samotnému chininu - nechali Rabeovi částečné syntézy a doplnili je o obrázek. 

Stork začal své hledání stereochemicky kontrolované totální syntézy chininu jen dva roky po Woodwardově a Doeringově oznámení. Ale jeho počáteční snahy byly zachyceny v stereochemické změti, a uběhlo čtvrt století než tu byl značný další pokrok. 

V 60. letech 20. století Milan Uskokovic a spolupracovníci v Nutley Hofman-La Roche, New Jersey, US rozvinuli schéma syntézy trochu podobné Woodward-Doeringově, obsahující homomerochinin jako meziprodukt, ale se stereochemickou kontrolou na většině chirálních center. Jejich úspěch inspiroval Storka pro novou strategii, v níž se stal rozhodujícím cílem derivát deoxychinin. To ho vedlo k opuštění tradičního "Rabeova spojení" a hledání jiné cesty ke tvorbě molekuly. Storkova "retrosyntetická analýza", v níž cílová molekula je rozdělena bond by bond na jednodušší struktury, porušuje kostru alkaloidu na jiné pozici než je vyžadováno pro tvorbu homomerochininu. To dovolilo jeho týmu využít nový způsob k představení jednoho z nejvíce nepoddajných chirálních center.

I navzdory neutuchající důležitosti chininu "je nepravděpodobné, že by se totální syntéza chininu někdy stala ekonomickým zdrojem léku", jak říká organický chemik Steven Weinreb z Pensylvánské státní univerztiy. Stork to ochotně přiznává. "Důležitost syntézy chininu nemá skoro nic do činění se samotným chininem", říká. "Je to jako rozluštění dlouholetého důkazu starověké věty v matematice: posunuje to tento obor dál".

Philip Ball is consultant editor for Nature, 4-6 Crinan Street, London N1 9XW.
Further reading
G. Srork et al J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 3239.
J. Mann, Murder, magic and medicine. Oxford: OUP, 1992.
S. Garfield, Mauve. London: Faber & Faber, 2000.